Depresyon ve Genler

Depresyon, yaşam kalitesini büyük ölçüde düşüren, günlük yaşamı olumsuz etkileyen, ağır vakalarda intihara kadar varan dramatik sonuçlara neden olan, oldukçla yaygın görülen ciddi bir sağlık sorunudur. İstatistikler her 100 kişiden 16 ila 20'sinin hayatının bir döneminde depresyon yaşadığını gösteriyor.

Belirtileri: Üzüntü, ilgisizlik, suçluluk, özgüven kaybı, uykusuzluk, iştahsızlık, yorgunluk ve konsantrasyon eksikliği, hayattan zevk almama, sürekli iç huzursuzluk, değersizlik duygusu gibi özellikler depresyonun en belirgin temel belirtilerdir.
Bunun dışında organik ve fiziksel sorunlar da depresyonun karekteristik özelliklerindendir. Örnegin sıklıkla hazımsızlık kabızlık, fiziksel yorgunluk, güçsüzlük, boğazda yumru hissi, göğüs ve / veya mide kramplar, cinsel işlev bozukluğu (ereksiyon sorunu, vajinal kuruluk), kilo kaybı (bazı durumlarda çok fazla artış), kas gerginliği (genellikle boynu ve omuzlarında), kronik ağrı (genellikle baş ağrısı veya sırt ağrısı), görme sorunları (titrek, bulanık görüş alanı), Kardiyovasküler güçsüzlük, nefes darlığı, baş dönmesi gibi organik ve fiziksel belirtiler de sıklıkla görülür.
Hastalık çok uzun yıllar sürebileceği gibi zaman içerisinde gidip gelmeler şeklinde de kendini gösterebiliyor.

Sınıflandırma

20. yüzyılın başlarından beri psikiyatride kullanılan depresyon teriminin tanımı zaman içerisinde birkaç kez değişti. Önceleri şüphelenilen nedene bağlı olarak sınıflandırılırken daha sonraları depresif epizodun şiddeti ve seyrine bağlı olarak hafif, orta veya şiddetli depresyon gibi sınıflandırmalar yapıldı.
Birkaç yıl önce ise sınıflandırma, ortaya çıkış nedenine göre Endojen ve Eksojen deprosyon olmak üzere ikiye ayrıldı.
Endojen depresyon: Hastalığın ortaya çıkmasında çevresel nedenlerin rol almadığı, aksine kişinin genetik yapısıda meydana gelen bir veya birden fazla hatadan kaynaklanan ve bunun sonucunda beyin metabolizmasının bozulması ile ortaya çıkan hastalıklar için kullanılan bir terimdir. Başka bir ifade ile Endojen depresyon terimi direkt genlerin sebep olduğu depresyon hastalıklarını kapsar.
Endojen depresyonu belirtileri nelerdir ?:  Aşağıdaki özellikler endojen depresyon için karakteristiktir. 

• Uyku bozuklukğu (özellikle göğüste baskı hissi ve sabhları erken kalkma),
• Sabahları yorgun, akşam üzeri biraz daha iyi
• Hipokondriyal sanrılar, Örneğin, ölümcül hastalığı olduğunu sanma, kendini suçlama, hatta kendine zarar verici davranışlarda bulunma (intihar riski var)
• Sıklıkla kilo kaybı
• Zihinsel ve fiziksel zayıflama veya heyecan halleri
• Güçsüzlük
• İlgi eksikliği,
• Cinsel isteksizlik

Eksojen depresyon: Endojen depresyonun aksine dış faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan depresyon vakaları için kullanılır. Sevilen birinin ölümü, hayal kırıklığı, stres, işsizlik, mevsimsel değişiklikler savaş ve terör gibi travmatik etkenler sonucu ortaya çıkan depresyon vakaları eksojen depresyona örnek teşkil eder. Genellikle relatif veya durumsal depresyon olarak da adlandırılır.
Her ne kadar eksojen depresyon için çevresel faktörler rol oynasa da bu depresyon türünde de kişinin genetik yatkınlığı etkilidir. Endojen depresyon dan farklı olarak genlerin fazla çalışmasını veya baskılanmasını dış faktörler belirler. Bu yüzden eksojen depresyon vakaları için „Epigenetik“ veya „Epigenetik kaynaklı“ depresyon terimini kullanmak yanlış olmaz.

Depresyon ve beyin biyokimyası

Öncelikle belirtelim, depresyon beyin metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkan beyin kaynaklı bir hastalıktır. Sağlıklı ve depresyonsuz bir hayat sürebilmek için beyinde görev alan Nörotransmitterler (Haberci maddeler) ve Hormonlar belirli bir denge içerisinde bulunması gerekir.

Denge nasıl bozuluyor ? : Nörotransmitterler ve Hormonları dengeli kalabilmesi ancak bunları sentezleyen genlerin normal çalışması ile mümkün. Eğer ilgili genlerde bir mutasyon veya genin değişik bir formu(Allel) varsa, Nörotransmitterler veya Hormonların yapısı ve miktarında değişiklikler meydana gelir ve beyin biyokimyasının dengesi bozulur. Örneğin Serotonin, Dopamin, Norepinefrin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure, Epinefrin ve Kortizol mutasyon nedeni ile yapısı ve miktarı değişen Nörotransmitter den bazılarıdır. Depresyonun şiddeti, bu biyokimyasal yapının bozulması ile doğru orantılı olarak artar ya da azalır.

Bu maddeler ne yapıyor ?: Beyin biyokimyası oldukça karmaşık reaksiyonlar zincirinden oluşuyor ve bu zincirde hala anlaşılmayan birçok basamak bulunmaktadır. Ama yine de bu maddelerin ne yaptığını çok basit bir şekilde anlatmaya çalışalım.
Bu maddeler, iki sinir hücresi arasında "Sinaps" olarak adlandırılan temas noktalarında görev alırlar. Sinapslar, iki sinir arasındaki küçük boşluklardır. Bir sinir hücresinden gelen elektriksel impulslar bu sinapslara geldiğinde boşluk nedeni ile bir sonraki sinire geçemezler, geçebilmeleri için Nörotransmitterler ihtiyaç vardır. Yukarıda adı geçen Nörotransmitterler bu impulsları bir sonraki sinire ileterek bilginin beyne ulaşmasını sağlarlar. Eğer Nörotransmitterlerin sayısı ve yapısı bozulmuşsa beyne sağlıklı bilgi akışı da bozulur ve depresyon kaçınılmaz olur.

Genetik yapının depresyona etkisi

Genetik yapının depresyona etkisi uzun süreden beri araştırılıyor. Bu konuda gerek aile bireyleri arasında, gerekse tek ve çift yumurta ikizleri ile yapılmış birçok araştırma var. Bu araştırmalardan ortaya çıkan ortak sonuç, eğer aile bireylerinden birinde depresyon varsa diğer aile bireyleri de risk altındandır.

Aşağıda bu konuda yapılmış birçok çalışmadan üç örnek bulunuyor.

1. Araştırma: Aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması, diğer aile bireylerinin de teorik olarak depresyona duyarlı olabileceği anlamına geliyor. Bu konuda yapılan araştırmalar aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer aile bireylerinin yaklaşık 1,5 ile 3 kat daha fazla risk taşıdığını gösteriyor (normal insanlara göre) (1).
2. Araştırma: İkizler ile yapılan araştırmalar depresyonun kalıtsal olduğuna dair ipuçları veriyor. Bu konuda yapılan araştırmalar çift yumurta ikizlerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer kardeşin depresyona yakalanma riskinin % 67, tek yumurta ikizlerinde ise bu riskin % 76 olduğunu gösteriyor(2)
3. Araştırma: 143 ikiz ile yapılan başka bir çalışma ise majör depresyonun kalıtsallığının yaklaşık % 42 olduğu gösteriyor. (3).

Açıklama: Genetik araştırmalarda ikizler ile yapılan çalışmaların ayrı bir önemi vardır. Çünkü ikiz kardeşlerin özellikle de tek yumurta ikizlerinin Genomları neredeyse aynıdır. Bu yüzden ikizlerin birinde görülen bir hastalık, bir semptom veya herhangi bir özelliğin diğer kardeşte de görülmesi, büyük bir ihtimalle genetik olduğuna işarettir.
Not: Bazı mutasyonlar vardır genin kodladığı proteinin yapısını hiç değiştirmez bu yüzden her genetik hata veya mutasyon mutlaka depresyona sebep olur diye bir şey söz konusu değildir.

Kadınlar depresyona daha yatkın !!!

Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) raporu, depresyonun 2020 yılına kadar en sık görülen ikinci hastalık olacağını öngörülüyor. Ayrıca raporda depresyonlu kadın sayısının depresyonlu erkek sayısına göre iki kat daha fazla olduğu belirtiliyor.
Raporda her ne kadar kadınların erkeklere göre iki kat daha fazla depresyondan etkilendiği söylensede bazı uzmanlar erkeklerle kadınlar arasında böyle büyük bir farkın olacağına pek katılmıyorlar. Bu konuda değişik hipotezler var. Bir hipoteze göre, kadınlarda depresyonun daha fazla görülmesinin nedeni hormonal dalgalanmalardan kaynaklanıyor. Bu nedenle kadınlar menstruasyon öncesi ve doğum öncesi depresyona daha yatkınlar.
Bir başka hipoteze göre ise „Erkek egemen toplumda“ kadınların baskı altında olması, sosyo ekonomik statülerinin daha düşük olması, ekonomik özgürlüklerinin zayıf olması gibi konular kadınlar için bir risk faktörü oluşturuyor.
İkinci teorideki „Erkek egemen toplumunu“ çevresel faktör, daha doğrusu epigenetik faktör olarak kabul edersek kadınlarda depresyonun erkeklere göre neden daha fazla görüldüğü kanımca daha iyi anlaşılır.

Kadınlarda depresyonun daha fazla görüldüğüne dair istatiksel iki çalışma

1. Çalışma: 1999 yılında Amerika'da 2.600 erkek ve kadın ikizler ile yapılan bir araştırma, kadınlarda genetik nedenlerden kaynaklanan depresyonun erkeklere göre % 36-44 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca araştırma, kadınlarda majör depresyonun başlamasında genetik ve çevresel faktörlerin eşit oranda etkili olduğunu gösteriyor (4).
2. Çalışma: 2006 yılında İsveç'te 42.000 ikiz ile yapılan bir başka araştırmada 15.000 ikizde depresyon olduğu belirlendi ve ardından depresyonlu ikizlerin incelenmesinde genetik kaynaklı depresyonun kadınlarda yaklaşık % 42, erkeklerde yaklaşık % 29 olduğu tespit edildi(5).

Depresyonla ilgisi olan genler

CRH Geni: Stres, vücudumuzda zincirleme birçok olumsuz reaksiyonun başlamasına sebep olur. Stresle birlikte orta beyinin (hipotalamus) belirli bir bölgesinde Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) serbest bırakılır ve salgılanan bu hormon hipofize giderek orada Adrenokortikotropin
(ACTH) adında başka bir hormonun salgılanmasını sağlar. ACTH de böbrek üstü bezlerinden stres hormonu Kortizol salınımına neden olur. Bu reaksiyonlar zincirine Stres hormonu ekseni denir (Hipotalamus-hipofiz-adrenal achse/ HPA-Axis).
Bu reaksiyonlar zinciri bazı özel durumlarda dışarıdan gelebilecek bir tehlikenin üstesinden gelmek için vücudun vermiş olduğu doğal bir tepkidir. Bu tepkimenin sonucu olarak kandaki kortizol artışı, kalp atışının hızlanması ve kasların gerilmesine neden olur. Vücudun vermiş olduğu bu tepki sadece bulaşıcı hastalıklar veya kronik stres gibi bazı istisnai durumlarda ortaya çıkar ve özel durumlar sonlandığında kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgısı normale dönerek kandaki kortizol miktarı azalır.

Kortizol seviyesinde artış: Aşağıda linki verilen araştırmada depresyon hastalarının bir çoğunun gerek kanında, gerek beyninde, gerekse omurilik sıvısında stres hormonu kortizolün yüksek olduğu tespit edildi. (Bu durum yukarıda belirtildiği gibi Stres hormonu ekseni aktivitesi’nin(HPA-Axis) yüksekliğinden kaynaklanıyor.)
Verileri çok kısaca özetleyecek olursak Kortikotropin salgılatıcı hormonun(CRF) artması depresyonu başlatan zincirleme reaksiyonların başlamasına sebep oluyor.
Tedavide için umut: Tabii bu hormonu tek başına düşünmek yanlış olur. Bu hormonu yakalayan ve hücreye girmesine aracılık eden özel CRH reseptörlerini de unutmamak gerek. Bu reseptörleri bloke edici ilaçların geliştirilmesi depresyon tedavisine cevap verebilir.

Serotonin Transporter-(5-HTT)-Geni: 

17. kromozomda bulunan bu gen yine kendi adında bir protein üretyor. Bu proteinin görevi adından da anlaşıldığı gibi mutluluk hormonu Serotonini hücre zarından alarak hücre içine taşımaktır. (Serotonin hormonu insana mutluluk, canlılık ve zindelik hissi veren bir nörotransmitterdir. Eksikliğinde depresiflik, yorgunluk, ruh halide bozulmalar görülür.)

5-HTT Geninin bir uzun, bir de kısa olmak üzere iki farklı formu/Alleli bulunur. 5-HTT Geni ile ilgili yapılan birçok araştırma genin uzun formuna sahip olan kişilerin daha mutlu, daha pozitif, depresyona daha az yakalandığını gösteriyor. Genin kısa formuna sahip olanlar daha mutsuz ve depresyona daha fazla açıklar(6).

5-HT(1A) Geni (İntihar riskini yükseltiyor)

5-HT(1A) geni, Serotonin-Reseptör-Familyasına ait bir başka gendir ve beyinde görev yapar. Bu genin görevi serotonin hormonunu yakalayarak hücre içerisine girmesini sağlamaktır. Yapılan araştırmalar reseptörün sayısının az olmasının depresyon ve intihar riskini yükselttiği gösteriyor. Reseptör sayısının az olması hücre içine daha az serotonin girmesine neden olur. Beyinde az miktarda serotonin bulunması ise birçok reaksiyonun yerine getirilmesinde problemlere neden olur.

Laboratuvarda fareler ile yapılan araştırmalarda, 5-HT(1A) reseptörleri iptal edilen farelerin korkak ve depresyon semptomları gösterdiği gösteriyor. Hatta bu farelerin tedavi amacı ile verilen antidepresanlara cevap vermediği de belirlendi. Bu genin, 5-HT(2C) adındaki biraz daha uzun başka bir formuna(allel) sahip olan fareler antidepresan tedavisine cevap verdi(7).
İnsanlarla yapılan başka bir araştırma ise intihar riski konusunda 5-HT(1A) ve 5-HT(2C) reseptörleri arasında fark olmadığını her ikisinde de riskin aynı olduğunu gösteriyor (8).
TPH2-Geni (İntihar riskini yükseltiyor)
Kore Üniversitesi Ansan Hastanesinde Majör depresif bozukluk (MDB) teşhisi ile yatan ve intihar teşebbüsünde bulunan hastalar ile aynı hastalıktan yatan ama intihar teşebbüsünde bulunmamış diğer hastalarla yapılan karşılaştırmalı genetik analizleri sonuçları intihar teşebbüsünde bulunan hastaların TPH2 geninde anlamlı farklılıklar olduğunu gösteriyor. Bu farklılıkların intihara eğilimini arttırdığı düşünülüyor(9). Ayrıca araştırma TPH2 geninde meydana gelen bu değişiklikler sadece intihar ve şiddetli depresyonu(MDD) tetiklemek ile kalmadığı aynı zamanda antidepresanları da etkisiz kıldığını gösteriyor (10).

Bunun dışında intihara yatkınlık konusunda şüphelenilen HTR2A ve HTR1A genlerinin her iki grupta bir bir fark tespit edilmedi (9).

GSK3 Beta-Geni

GSK3 Beta(The glycogen synthase kinase 3B) geni ile yapılan çalışmalar GSK3 Beta geninindeki bazı mutasyonların beyin sağ hipokampus ve temporal gyrus’de Gri madde miktarını değiştirerek beyin yapısını değiştirdiğini gösteriyor. Beynin bu bölgesinde meydana gelen değişiklikler ise ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun(MDD) ortaya çıkmasına sebep oluyor(11).

GSK3 Beta geninde meydana gelen mutasyonların ortaya çıkardığı bir başka problem Bipolar bozukluk tedavisini kullanılan Lityum kullanımını sekteye uğratması (12).

S100B-Geni

S100B geninde meydana gelen farklı mutasyonlar, farklı depresif atakların ortaya çıkmasına sebep oluyor (13).

Pcnt-Geni

PCNT geninin deki farklı varyanslarının, Japon popülasyonunda ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun(MDD) ortaya çıkmasına sebep oludugu belirlendi (14).

NCAN Geni (neurocan) Bipolar bozukluk

NCAN (Neurocan), beyin hücrelerinin büyümesi ve birbirine bağlanmasında rol oynayan bir gen. Birçok ülkede onbinlerce bipolar bozukluk hastası ile sağlıklı insanın NCAN geni karşılaştırıldı. Sonuç olarak Bipolar bozukluk hastalarında 48 tek harflik noktasal değişikliklerin(SNP) olduğunu bulundu. (15)

 Sonuç

1. Genlerimizde bulunan bazı değişklik(Allel) veya mutasyonlar hatalı protein veya hormon kodlayarak beyin biyokimyasının bozulmasına sebep olurlar. Beyin kimyasının bozulması da depresyonu tetikler. (Bu direkt genetik kaynaklı)
2. Bazen genlerledeki değişiklikler tek başına depresyonun ortaya çıkmasına yeterli sebep olmayabilir ama çevresel faktörler(mesela stres, veya bir trauma gibi) genleri etkileyerek depresyonu tetikleyebilir. (Bu da Epigenetik kaynaklı)
3. Depresyon bazen tek bir genden kaynaklanabileceği gibi bazen de birçok genden de kaynaklanabilir. Bu yüzden her depresyon vakasını anlamak ve uygun bir tedavi metodu bulmak kimi zaman çok uzun zaman alabilir hatta kimi zaman imkansız bile olabilir.
4. Genetik mutasyonların kişiden kişiye farklı olması bazen bir hastaya iyi gelen bir ilâcın diğerine etki etmemesine sebep oluyor. Gen teknolojisindeki gelişmeler birçok konuda olduğu gibi depresyon konusunda da umutlarımızı güçlendiriyor. Bu gelişmeler ışığında kişinin genetik yapısına uygun ve sadece hastaya özel ilaçların üretilmesi uzak değil.

Tavsiye

Spor yapmak, depresyonla mücadelede basit ama etkili bir yöntem

Spor, beyinde serotonin seviyesini yükseltir ve noradrenerjik iletimi yani sinirler arası iletişimi artırır.
Spor, vücutta tıpkı antidepresan gibi bir etki yapar ve hiç yan etkisini yoktur.

Buna ek olarak spor, limbik sistemde yeni sinir hücrelerinin büyümesi ve sinirler arası yeni bağlantıların kurulmasını teşvik eder.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

 Kaynak

1. Genetic Causes of Depression
2. Genetic Causes of Depression
3. Unipolar depressive disorders have a common genotype
4. Major depressive disorder in a community-based twin sample: are there different genetic and environmental contributions for men and women?
5. A Swedish National Twin Study of Lifetime Major Depression
6. Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene
7. 5-HT1A Receptor Function in Major Depressive Disorder
8. Elevated 5-HT 2A receptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A.
9. TPH2 -703G/T SNP may have important effect on susceptibility to suicidal behavior in major depression.
10. Tryptophan hydroxylase 2 gene is associated with major depression and antidepressant treatment response
11. Association of GSK3beta polymorphisms with brain structural changes in major depressive disorder.
12. Glycogen synthase kinase 3 beta gene structural variants as possible risk factors of bipolar depression
13. Association study of astrocyte-derived protein S100B gene polymorphisms with major depressive disorder in Chinese people.
14. Positive association of the pericentrin (PCNT) gene with major depressive disorder in the Japanese population
15. Genome-wide Association Study Identifies Genetic Variation in Neurocan as a Susceptibility Factor for Bipolar Disorder

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.

Meme kanseri gerek ülkemizde gerekse dünyada kadınlarda görülen en yaygın kanser türüdür. Türkiye'de her yıl 30 bin kadının meme kanseri olduğu tahmin ediliyor. Yapılan istatistikler her kadının 85 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riskinin yaklaşık % 12 olduğunu gösteriyor(her 8 kadından 1'i).

Aşağıda iki bölümden oluşan bir makale bulunmaktadır. Birinci bölümde kalıtsal meme kanserine sebep olan en tanınmış BRCA1 ve BRCA2 genleri hakkında önemli bilgiler yer alırken ikinci bölümde Kanser-Şeker-Metastaz arasındaki ilişki anlatılıyor.

1. Bölüm 

Kalıtsal meme kanseri

Meme kanseri oluşumu ve gelişiminde birçok genetik ve epigenetik faktörler rol oynamaktadır. Meme kanseri vakalarının yaklaşık % 20'sinin genetik sebeplerden kaynaklandığı, bunun da yaklaşık % 5 ile % 10'nun Monogenik* kaynaklı olduğu biliniyor
Kalıtsal monogenik meme kanserine ek olarak multifaktöriyel (polijen), yani kısmen kalıtsal sebeplerden kaynaklanan meme kanserleri de bulunmaktadır.
Bilim ve gen teknolojisindeki gelişmeler her geçen gün meme kanserine sebep olan yeni genler ve bu genler üzerinde bulunan farklı mutasyonlar ortaya çıkarıyor. Umut veren bu gelişmeler aynı zamanda bu mutasyonların yüksek mi, yoksa düşük mü penetrasyon gücüne sahip olduğunu da anlamamıza ayrıca olanak sağlıyor.
Artık geldiğimiz noktada meme kanserine sebep olan birçok gen ve bu genler üzerinde birçok mutasyonun var olduğunu biliyoruz.

Meme kanseri için yüksek risk oluşturan genler: BRCA1 ve BRCA2

Kalıtsal meme kanserlerinin en yaygın sebeplerinden biri de BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen mutasyonlardır. Bu iki genin sebep olduğu meme kanseri tüm meme kanserleri vakalarının %50 ile %60’nı oluşturuyor. Bu mutasyonların toplumda görülme sıklığı ise 1:400'dür.

Hemen belirtelim, Meme Kanseri Geni olarak bilinen bu iki gen bir Onkogen değildir, aksine DNA tamir mekanizmasında görev alan genlerdir, yani asıl görevleri zarar görmüş DNA ları tamir ederek kanseri engellemektir. Başka bir ifade ile genin mutasyonsuz hali kanseri önlerken, mutasyonlu hali meme kanserine sebep oluyor.
BRCA1 için yaklaşık 1000 farklı mutasyon tanımlanırken, BRCA2 için bu rakam yaklaşık 800'dür. Yine hemen belirtelim bu genlerde meydana gelen her değişiklik kanser anlamına gelmiyor.
Araştırmalar, BRCA1 geninde meme kanseri riski oluşturan 3 bölge (breast cancer cluster regions, BCCR), yumurtalık kanseri riski oluşturan 1 bölge (ovarian cancer cluster region, OCCR), BRCA2 geninde ise en az 3 BCCR ve en az 3 OCCR olduğunu gösteriyor.(1)

• Meme ve / veya yumurtalık kanseri olan bir ailede eğer BRCA1 geninde bir mutasyon varsa, aile bireyleri ömür boyu % 80'e varan meme kanseri, % 55’e varan yumurtalık kanseri riski taşımaktadır.
• BRCA2 geni için bu risk biraz daha düşüktür. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar Jinekolojik tümörler dışında prostat ve pankreas kanseri riskinde de bir miktar artışına sebep oluyor.

Kanser/Organ	Genel risk	BRCA1	BRCA2
Meme/Kadın	% 12	% 50-80	% 40-70
Yumurtalık	% 1-2	% 24-40	% 11-18
Meme/Erkek	% 0,1	% 1-2	% 5-10
Prostat	% 15	< % 30	> % 39
Pankreas	% 0,5	% 1-3	% 2-7

BRCA1 geninde meydana gelen değişiklikler genellikle belirli tümör özellikleriyle ortaya çıkar. Örneğin; Üçlü Negatif Meme Kanseri bunlardan biridir(triple negative breast cancer (TNBC)). Bu kanser türüne negatif denmesinin sebebi üzerinde Östrojen hormon reseptorü(ER), Progesteron hormon reseptoru (PR) ve Human epidermal büyüme faktörü reseptörleri(HER2) yoktur. Yani bu tümörlerlere hormon tedavisi uygulanamaz, çünkü hormonları yakalayacak reseptörlere sahip değildir. Bu yüzden bu tümörlerle mücadele ışın tedavisi yöntemi ile yapılır.

Kadınlarda BRCA1 ve BRCA 2 genlerindeki mutasyonlar yaşa bağlı olarak değişiklik gösterebiliyor.

BRCA1/2 geninde mutasyon bulunan kadınların meme kanserine yakalanma riski yaşa bağlı olarak değişebiliyor. BRCA1 geni için bu risk 40 yaşından itibaren her yıl için yaklaşık % 3 artarken, özellikle 45 ve 49 yaş arasında risk en yüksek seviyelere ulaşıyor. Buna ek olarak mutasyonlu BRCA1 geni taşıyan kadınlar birinci kanser vakasından bağımsız olarak 15 yıl içerisinde % 30’üzerinde ikinci bir kanser riski de taşıyorlar. Yumurtalık kanseri riski biraz daha geç yaşlarda başlıyor.
BRCA2 genin için meme kanseri riski yaş arttıkça sürekli yükselirken yumurtalık kanseri riski 60’li yaşlarda azalıyor.

Erkeklerde durum

BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyonlu erkeklerin genel nüfusa göre prostat kanseri riski daha yüksektir. Buna ek olarak, BRCA2 mutasyonlu erkeklerin genel nüfusa göre meme kanseri riski % 6 daha fazladır. BRCA1 mutasyonlu erkeklerde bu oran % 1-2 dir(2).
Kimler test yaptırmalı: Yapılan birçok bilimsel araştırma kimlerin Genetik Risk taşıdığı ve Risk Kriterlerinin ne olduğu büyük ölçüde belirlendi.
Aile bireyleri genetik test yaptırmalılar eğer ailede:

• en az 3 kadın meme kanseri ise (hastalığın yaşı ne olursa olsun)
• en az 2 kadın meme kanseri ve bunlardan 1'i 51 yaşından önce ise
• en az 1 kadın meme kanseri, 1 kadın yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın meme ve yumurtalık kanseri ise
• en az 2 kadın yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın 41 yaşın altında yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın 51 yaşın altında ikili meme kanseri ise
• en az 1 kadın 36 yaşın altında tek taraflı meme kanseri ise
• en az 1 erkek meme kanseri ve 1 kadın meme veya yumurtalık kanseri ise
• en az 1 erkek meme kanseri ise

Yukardaki kriterlere uyan aile bireylerinin BRCA1 ve BRCA2 genlerinin genetik analizi bir genetik uzmanı tarafından yapılmasında fayda vardır.
(Monogenik mutasyon*: Tek gende meydana gelen bir mutasyondur. Genellikle yumurta döllendikten sonra başlayan, hücre bölünmesi ile tüm hücrelere yayılan ve doğumdan sonra da devam eden kalıtsal bir rahatsızlıktır. Doğumla birlikte Monogenik bir mutasyon taşıyan bir kadın mutlaka günün birinde meme kanserine yakalanacak diye bir kural olmasa da yüksek risk grubu içinde oldukları söylenebilir.)

2. Bölüm

Kanser hücreleri şekeri çok sever. Özellikle fruktozu

Şeker ve kanser arasında yakın bir ilişki olduğu, kanserli hücrelerin şekeri, özellikle de fruktozu sevdiği biliniyor. Şeker alımıyla birlikte kanda insülin seviyesinin yükselmesi kanserli hücrelerin en sevdiği ortamın oluşmasına sebep oluyor ve bu ortam pasif durumdaki kanserli hücreleri aktif hale geçirerek akciğerlerde metastaz riskinin önemli ölçüde artmasına sebep oluyor(3).

Şeker neden tehlikeli

Şeker bütün hücreler için iyi bir enerji kaynağıdır. Sağlıklı hücreler şekeri kandaki oksijeni kullanarak mitokondrilerde enerjiye çevirirken, kanserli hücrede mitokondriler çalışmadığı için alınan şeker kanserli hücrenin çoğalmasında kullanılır.
Kanserli hücreler çoğalırken bir taraftan da Laktik asit üretirler ve laktik asit üretimi arttıkça bir süre sonra ortam asidik olur ki, bu kanserli hasta için iki kötü durumun oluşmasına sebep olur. Birincisi asidik ortam hem sağlıklı hücreleri, hem de kanser hücrelerini sıkı bir şekilde bir arada tutan kollajen yapının bozulmasına sebep olur. Kolajen yapının bozulması ile birlikte hücreler arasındaki bağ zayıflar ve kanserli hücrelerin vücutta serbestçe hareket etmesinin önu açılır. Metastaz denilen olay tamda budur.
Ortamın aşırı asidik olmasının ikinci bir dezavantajı ise bağışıklık sisteminin işlevsiz hale gelmesi. Asidik ortam, kanserli hücreyi adeta bir zırh gibi koruyarak vücudun doğal savunucuları olan antikorların kanserli hücreye ulaşarak onlar ile mücadelesini engeller.

Şeker, meme kanseri vakalarında tümörlerin akciğere sıçramasına sebep oluyor.

Texas Üniversitesi M.D. Anderson Kanser Merkezi tarafından yapılan ve 1 Ocak 2016 tarihli „Cancer Research“ dergisinde yayınlanan araştırmada şekerin 12-lipoksigenaz(12-LOX) adlı enzimin aktivitesini artırarak tümörün büyümesi ve dağılmasını (metastaz) teşvik ettiği tespit edildi. Ayrıca kesin olmamakla birlikte fazla şekerin doymamış bir yağ asiti olan 12-HETE‘nin meme kanseri tümörüne bağlanmasını sağlayarak tıpkı 12-lipoksigenaz’de olduğu gibi kanserli hücrelerin hem aktif hale geçmesini, hem de dağılmasını yani metastazıyı teşfik ettiği tahmin ediliyor.
Bu araştırma için yapılan deneyden de kısaca bahsetmeden geçmeyelim. Deney fareler ile yapıldı ve fareler dört farklı diyet grubuna ayırıldılar. Gruptaki farelere 6 ay boyunca çeşitli derecede Sakkaroz(çay şekeri) ve Fruktoz(meyve şekeri) içeren yiyecekler verildi.
Sonuç: Altı ayın sonunda hem yüksek Sakkaroz hemde Fruktoz ile beslenen farelerde % 50 ile % 58 oranında daha fazla meme kanseri vakası görüldü. Ayrıca her iki gruptaki Akciğer metastazı oranı Nişasta grubundaki farelere göre ki, bu grup kontrol grubu, daha yüksek çıktı.

Şeker, metastaz için yüksek risk oluşturuyor

Bu çalışma, Sakkaroz ve Fruktozun 12-LOX ve 12-HETE üretimini teşvik ederek meme kanserinin ortaya çıkmasında önemli bir risk faktörü oluşturduğunu göstermesi açısından önem arz ediyor.
Özelliklede endüstri ülkelerinde şeker ve şekerli gıda tüketiminin gittikçe artması halk sağlığı tehdit eden önemli bir faktör. Türkiye'de kişi başına yıllık şeker tüketimi 2016/2017 yılları için 32,16 kg ki, bu rakam hiç de az sayılmayacak bir miktar(4). Bu yüzden devletlerin şeker tüketimi konusunda halkı aydınlatmaları ve şeker tüketimini kısıtlayıcı halk sağlığı politikaları üretmesi gerekiyor.
Not: Her ne kadar bu araştırmada 12-LOX sinyal yolunun(signaling pathway) nasıl çalıştığı ortaya çıkarılsa da 12-HETE sinyal yolunun nasıl çalıştığı henüz tam olarak bilinmiyor.

Diyabet hastaları kansere daha yatkın

Diyabet ve prediyabet hastalarında yükselen insülin seviyesi ve buna bağlı gelişen insülin direnci, iltihaplanma reaksiyonlarını başlatarak uyku halindeki kanser hücrelerinin aktif hale geçmesi ve çoğalmasını teşvik edebiliyor. Bu konuda daha önce yapılan çalışmalar, vücutta inflamasyon yani iltihaplanma reaksiyonlarını teşvik eden şekerin kanser gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermişti. Ayrıca öncü diyabetin de göğüs ve kolon kanseri riskini yüksetiği belirlenmişti… (5)
Bu bağlamda düşünecek olursak diyabet ve öncü diyabet hastalarının olası bir kanser riskini minumuma indirmek için mutlaka şekerin kontrol altına alınması gerekiyor.
Sadece şeker değil fazla kilolar da sorun oluşturuyor
Tabii ki, insülin direncinden sadece şeker sorumlu değil. Kuzey Kaliforniya Duke Üniversitesi'nin yapmış olduğu bir çalışma aşırı kilolu diyabet hastalarının kanlarında, BCAA amino asitlerinin(Valin, İzolosin ve Losin) Metabolik atıkları bulundu. Araştırmacılara göre bu Metabolik atıklar hücre metabolimasını olumsuz etkileyerek insülin direncinin gelişmesine yol açıyor. Yani şişman kişilerin hem zengin proteinle, hemde yüksek yağlı gıdalar ile beslenmeleri bir traftan insülin metabolizmasının bozulmasına sebep olurken aynı zamanda kansere de davetiye çıkarıyor. (6).

Şeker yoksa – kanser de yok

Bu söylem pek yeni sayılmaz. Sağlıklı kalmak için şeker ve şekerli gıdaların aşırı tüketiminden kaçınmak, çok fazla protein tüketmemek, kesinlikle fazla yağlı yiyeceklerden uzak durmak, sigara içmemek ve spor yaparak normal vücut ağırlığını korumak gerekiyor. Bu basit önlemler bile sadece kanser riskini azaltmakla kalmıyor aynı zamanda kendimizi günlük yaşamda çok daha rahat hissetmemizi sağlıyor. Çünkü şeker sadece kanser riskini arttırmakla kalmıyor aynı zamanda, diyabet, kemik ve eklemlerde kireçlenme, eklem iltihapları, diş çürümesi, kalp damar hastalıkları gibi daha birçok kronik hastalığa da yol açıyor.

Kalıtsal meme kanserlerine sebep olan diğer genlerin listesi

Yukarda belirtildiği gibi kalıtsal meme kanserlerinin çoğunluğu BRCA1 ve BRCA2 genlerin den kaynaklanıyor. Bu iki gen, tüm meme kanserlerinin % 50-60 sorumlu. Bu iki gen dışında başka genlerde meydana gelen mutasyonlar da meme kanserine sebep oluyor.
Bunlardan Bazıları:

• Kalıtsal meme kanserlerinin yaklaşık % 4'ü CHEK2 geninden kaynaklanıyor
• RAD51C geni, kalıtsal meme kanseri hastalıklarının % 1-4'ünden sorumlu.
• Son yıllara ait verilere göre, tüm kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri hastalıklarının yaklaşık % 0.9'u RAD51D genindeki mutasyodan kaynaklanmaktadır.
• PALB2 genindeki mutasyonun etkisinin % 0,6 ile 3,9 arasında olması bekleniyor (7). Başka bir araştırmada ise bu oran 50 yaşına kadar % 14, 50-70 yaşları arası % 35 (8).

Bu genlerin dışında başka genlerden kaynaklanan meme kanseleri de bulunmaktadır. Bu genlerden bazıları şunlardır: ATM, CDH1, NBN, TP53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRCA1, BRCA2, TP53, ATM, CDH1, NBN, PTEN.

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

• Tüm kanser vakalarının % 40 ı önlenebilir.
• Sebze ve meyva, kanseri önlemede etkili mi ?
• Sentetik olarak alınan progesteron hormonu meme kanserini tetikliyor

---

Mehmet Saltuerk
++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++
Kaynaklar

1. Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer
2. Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2
3. A Sucrose-Enriched Diet Promotes Tumorigenesis in Mammary Gland in Part through the 12-Lipoxygenase Pathway
4. Dünya, AB ve Türkiye şeker istatistikleri
5. Prediabetes and the risk of cancer: a meta-analysis
6. Interplay between Lipids and Branched-Chain Amino Acids in Development of Insulin Resistance
7. Breast-Cancer Risk in Families with Mutations in PALB2
8. Analysis of PALB2 Gene in BRCA1/BRCA2 Negative Spanish Hereditary Breast/Ovarian Cancer Families with Pancreatic Cancer Cases

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Körlük tedavisinde yeni bilimsel gelişmeler

Körlük, her iki gözün görme yetisini tamamen ya da büyük oranda kaybettiği durumlarda konulan teşhistir. Körlük doğumla gelen bir engel olduğu gibi diyabet, glokom, enfeksiyonlar, retina hasarları, genetik yatkınlık, yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi birçok sebepten de kaynaklanabilir. Bazı körlük veya görme kayıpları ilaçla veya cerrahi müdahale ile tedavi edilebilir veya ilerlemesi kontrol altında tutulabilirken, bazılarının maalesef şimdilik tedavisi mümkün değil ama bilim ve teknolojide baş döndürücü gelişmeler bu konuda çare bekleyen hastaların umutlarını güçlendiriyor.

Son yıllarda kök hücre ve CRISPR-Cas9 gibi bilimde adından sıkça bahsettiren teknikler ile tedavisi mümkün olmayan birçok hastalığa çare aranıyor. Aşağıda son yıllarda bu tekniklerle sürdürülen araştırmalardan bazı örnekler bulunmaktadır.

Araştırmalara geçmeden önce konunun dışında olan okuyucuların konuyu daha iyi anlayabilmeleri için Kök hücre ve CRISPR-Cas9 teknolojisi konusunda biraz ön bilgi vermek gerekiyor.

Kök hücre nedir ?: Henüz bölünerek farklılaşmaya başlamamış yani özelleşmemiş ama özelleşmiş her hücreye dönüştürülme potansiyeline sahip hücrelerdir. Yani ciltten alınan bir kök hücreyi laboratuvar ortamından gözdeki retina hücresine veya pankreasda insülin hücrelerine ya da midede sindirim hücresine dönüştürmek mümkün.

CRISPR-Cas9 nedir ?: CRISPR-Cas9, herhangi genin herhangi bir kısımının kesilip çıkarılması veya çıkarılan kısma başka bir parçanın konmasını sağlayan teknolojidir. Bu teknoloji ile genetik bir hastalığa sebep olan bir mutasyonun değiştirilip genin sağlıklı çalıştırılması mümkün.

Açıklama: Gerek Kök hücre, gerekse CRISPR-Cas9 teknolojisi genetikte oldukça yeni sayılabilecek teknikler olmasına rağmen birçok genetik laboratuvarında, birçok hastalığın tedaviye dönük araştırmasında, hatta bazen direkt tedavide rutin olarak kullanılıyor. Hemen belirtmekte fayda var, bu iki teknik oldukça yeni ve uygulamalarda ara sıra aksamalar oluyor. Ama ilerleyen zamanda bu tekniklerin kusursuz çalışmasının sağlanacağına inanıyorum.

Bu kısa açıklamadan sonra artık yapılan araştırmalara geçebiliriz.

1. Araştırma: Yaş tip makula dejenerasyonu tedavisi için göz damlası geliştirildi

Hemen belirtelim geliştirilen bu damla geriye dönük bir iyileştirme sağlamıyor aksine mevcut cerrahi tedaviye iyi bir alternatif ve büyük bir kolaylık sağlıyor.

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (yani sarı nokta hastalığı) en sık rastlanan körlük nedenlerinden biridir. Yaş ve kuru olmak üzere iki tipe ayrılır.

Yaş tip makula dejenerasyonu: Gözün arka tarafında ışığa duyarlı retina tabakasının altındaki kan damarlarının anormal çoğalması ve gelişmesiyle meydana gelir. VEGF proteinin aşırı salgılanması ile oluşan bu istenmeyen damarlar, retina tabakasının altında ödem ve kanamalara neden olur. Yeni damarların oluşumunu durdurmak için ya VEGF proteinini bloke etmek ya da aktivitesini durduracak Anti-VEGF ilaçlara gerek vardır. Bu konuda piyasada çeşitli Anti-VEGF ilaçlar bulunmaktadır ve bu ilaçlar göze iğne batırılarak yani enjeksiyon yoluyla hastaya veriliyor. Bu operasyonel yöntem her ne kadar ağrısız ve sızısız olsa da hastanın enjeksiyon sonrası enfeksiyon kapması, retina dekolmanı ve katarakt oluşumu gibi yan etkileri olabilmektedir. Anti-VEGF ilaçların en büyük dezavantajı ise göz içine belirli aralıklara düzenli olarak enjeksiyon yapılmak zorunda olunması. Bu durum hem hasta hem de doktor için sıkıntılı ve stresli bir durum.

Anti-VEGF damla: Birmingham Üniversitesi araştırmacıları enjeksiyonun yerini alacak bir damla geliştirdiler. Geliştirilen bu damla birkaç dakika içerisinde hücre zarından geçerek hücreye nüfuz etme özelliğine sahip bir peptitten oluşuyor (CPP:cell-penetrating peptide). İlaç göze damlatıldıktan hemen sonra dakikalar içerisinde retina üzerindeki sarı noktaya yani keskin görüşten sorumlu bölgeye ulaşıyor.

Geliştirilen bu göz damlasının hastanın bizzat kendisi tarafından uygulanabilecek olması yaş tip makula dejenerasyonu tedavisinde büyük kolaylık sağlayacak.(1)

Başka bir damla daha var: Trinity College Dublin tarasafından yapılan ve 2 Nisan 2014 tarihinde „Science Translational Medicine“ dergisinde yayınlanan bir başka makalede Anti-VEGF ilaçlara alternatif ve yan etkisi hiç olmayan bir damlanın geliştirildiği belirtiliyor. (2)

2. Araştırma: Körlükle mücadele önemli bir protein keşfedildi

Retina distrofileri, görme işlevinin kronik ve ilerleyici bozukluklarından biridir. (Distrofi: Tıpta doku anomalileri olarak nitelendirilir). Çeşitli sebeplerden kaynaklanabileceği gibi genetik sebeplerden de kaynaklanabilir. Genetik kaynaklı Retina distrofilerinin toplumda görülme sıklığı 4000 de 1 gibi oldukça seyrek sayılabilecek bir oranda bulunduğu ve sebebin yaklaşık 180 gende meydana gelen mutasyondan kaynaklandığı düşünülüyor. Genetik kaynaklı Retina distrofilerinin mekanizmasının nasıl işlediği, hastalığın ortaya çıkmasında hangi proteinlerin rol oynadığı, bu proteinler ile görme sinirleri arasında nasıl bir olumsuz etkileşim olduğu şimdiye kadar bilinmiyordu. Ama şimdi biliniyor.

Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) tarafından yapılan ve 22 mart 2017 tarihinde Neuron dergisinde yayınlanan bir araştırmada Retina distrofisine sebep olan α2δ4 adında bir proteinin kilit rol oynadığı ve bu protein eksikliğinin Retina distrofisine sebep oluduğu bulundu.

α2δ4 önemi nedir?: α2δ4 proteininin neden önemli olduğu konusunu geçmeden önce konunun daha iyi anlaşılması için retinanın yapısı ve üzerinde bulunan sinir hücfreleri / fotoresöptörler hakkında çok kısa bilgi vermek uygun olacak.

Retina ya da ağ tabaka, gözün iç kısmını çevreleyen ince, yarı saydam bir tabakadır. Retinanın arka kısmında ise keskin görmeyi sağlayan ışığa ve renge duyarlı çeşitli fotoreseptörlerin yoğun olarak bulunduğu sarı nokta yer alır. Sarı noktaya gelen ışık, renk veya herhangi bir görüntü bir takım biyokimyasal reaksiyonlardan geçtikten sonra elektrik sinyallerine dönüştürülerek beyne ulaşır. Bu bilgi iletimini gözün içinden beyne doğru fotoreseptör hücreleri sağlar ve hücreler sırasıyla Ganglion, Bipolar, Koni ve Çubuk hücreleridir.

Şimdi gelelim yeni keşfedilen α2δ4 proteininin fonsiyonuna: Ganglion hücreleri ile Bipolar hücrelerinin bağlantı noktalarında, yani sinapslarda ELFN1 adında bir protein görev yapar ve protein bipolar hücrelerindeki kalsiyum kanallarını açarak Glutamat denen bir amino asit esterinin salınımına sebep olur. Glutamat ise Ganglion ve Biopolar hücrelerini birbirine yapıştırarak gelen sinyallerin Koni ve Çubuk hücreler aracılığıyla beyne ulaşmasını sağlar ve görme işlemi tamamlanır. Retina distrofi körlüğü denen şey işte bu yapışmanın geçekleşememesi durumunda ortaya çıkan bir hastalıktır.

Şimdiye kadar ELFN1 proteinin Ganglion hücreleri ve Bipolar hücrelerinin birbirine yapışmasında rol oynadığı bilinmesine rağmen, Retina distrofi körlüğünde bu proteinin niye bu görevi yerine getiremediği, niye yapışmanın sağlanamadığı bilinmiyordu.

Yapışmayı α2δ4 sağlıyor: Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) tarafından yapılan araştırmada, α2δ4 adında bir başka proteinin ELFN1proteinini aktive ederek kalsiyum kanallarınının açılmasına olanak sağladığı ve buna bağlı olara Glutamat geçişine izin verdiği bulundu.

Deneyin nasıl yapıldığı hakkında kısa bilgi: Sıkıcı ayrıntılara girmeden, deneyin nasıl yapıldığına da çok yüzeysel olarak değinelim: Farelerde α2δ4 proteinini sentezleyen genin devre dışı bırakılmasıyla birlikte ve farelerde Retina distrofi körlüğünün başladığı, genin tekrar aktif hale getirilmesi ile kalsiyum kanallarının tekrar açılarak farelerin tekrar gördüğü tespit edildi.

Yeni çalışmalar yolda: Gerek yaşa bağlı gerekse genetik olarak ortaya çıkan Retina distrofi körlüğünde fotoreseptörler ölüyor. Normalde ölen fotoreseptörlerin yerine yenisi gelmiyor ve şu an uygulanan tedavi yöntemleri ise var olan ölmemiş reseptörlerin korunmasına yönelikti. Her ne kadar kök hücre teknolojisi yeni olsada bu konuda yapılan araştırmalar umutları güçlendiriyor. Ölen fotoreseptörlerin yerine kök hücre transferi ile yenisini koymak ve yeni fotoreseptörlerin α2δ4 proteini ile koruyarak kalıcı ve sağlıklı bir göze sahip olmak yakın bir gelecekte mümkün görünüyor.(3)

3. Araştırma: CRISPR-Cas9 tekniği ile yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisi

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu sebeplerinde biri de genetik kaynaklıdır ve rahatsızlığa VEGFR2 Geninde meydana gelen bir mutasyon sebep olmaktadır. Yukarıda da bahsedildiği gibi bu mutasyon gereğinden fazla VEGF proteini üretilmesine aracılık ederek retina tabakasının altındaki damarların anormal çoğalmasına sebep oluyor.

Başarılı bir çalışma: CRISPR-Cas9 teknoloji ile VEGFR2 genindeki mutasyonlu kısımı alınarak yerine başarılı bir şekilde genin mutasyonsuz yani sağlıklı formu injete edilildi. Transfer sonrası retina tabakasının altında kan damarlarının anormal çoğalması durdurularak makula dejenerasyonun önüne geçildi.(4)

İnfo: CRISPR-Cas9 teknoloji de kök hücre teknoloji gibi yeni bir tedavi yöntemi olup kalıtsal hastalıkların tedavisinde büyük umud vaad ediyor. CRISPR-Cas9 tekniğinin prensibi, genomun istenilen bir kısımına ekleme-çıkarma ya da değişiklik yapmaya dayanıyor. Buna göre hastalığa sebep olan genin mutasyonlu kısmı CRISPR-Cas9 teknoloji ile kesilerek yerine sağlıklı parçasının eklenmesi ve hastalığa sebep olan mutasyonun ortadan kaldırılması mümkün.

4. Araştırma: Makula dejenerasyonuna yol açan iki mutasyon

Oldukça erken sayılabilecek bir yaşta başlayan ve X-linked retinoschisis (XLRS) olarak da isimlendirilen ve Makula dejenerasyonuna sebep olan bu körlük tipi toplumda yaklaşık her 5,000 erkekte bir görülüyor. Hastalığın şimdilik geriye dönük tedavisi yok ama Manchester Üniversitesinin yapmış olduğu araştırmada ortaya çıkartılan iki mutasyon gelecekte X-linked retinoschisis hastalarına yeni tedavi imkanlarının yolunu açacak gibi görünüyor.

Tehlike iki mutasyon: Yapılan araştırmada RS1 Geninde bulunan iki mutasyonun hatalı XLRS1 proteini kodlayarak retinada yavaş yavaş ilerleyen kademeli tahribata, yani X-linked retinoschisis sebep olduğu bulundu.

Süreç nasıl işliyor ? : Sağlıklı bireylerde XLRS1 proteini retinanın hücresel organizasyonunda çok önemli bir rol oynuyor. Bu protein, birbirinin aynı sekiz proteinden oluşan sekizgen bir yapı oluşturarak (Homo-oligomerik-protein) retinada fotoreseptör ve bipolar hücrelerinin oluşmasına öncülük ediyor.

RS1 Geninde meydana gelen bu iki mutasyon XLRS1 Proteinin sekizgen yapısını değiştirerek retina hücrelerinde tahribatına sebep oluyor ve bu tahribat oldukça erken sayılabilecek yaşlarda hastanın görme yetisini kaybetmesine sebep oluyor. Başka bir ifade ile sağlıklı gen retinayı korurken, mutasyonlu gen retinayı tahrip ederek körlüğe sebep oluyor.

Sonuç olarak söylemek gerekirse bu iki mutasyonun keşfi, kök hücre ve CRISPR-Cas9 teknolojisi kullanılarak tahrip olan retina tabakası ve ölen sinir hücrelerinin tedavisine yeni ufuklar açacak(6).

5. Araştırma: CRISPR-Cas9 tekniği ile Gece körlüğü tedavisi

Halk arasında Gece körlüğü veya Tavuk karası olarak da bilinen Retinitis Pigmentosa, fotoreseptör hücrelerinin tahribatı ile başlayan ve ilerleyen safhada ciddi görme kaybıyla sonuçlanan genetik bir hastalıktır.

Hastalık, 3459 Nükleotit uzunluğundaki RPGR adındaki genin 3070. pozisyonunda meydana gelen mutasyonun protein sentezini durdurmasından kaynaklanıyor. Bu pozisyonda Guanin(G) yerine gelen Timin(T) protein sentezine „DUR“ komutu veren kodu oluşturuyor. Yani gen sentezlemesi gereken 1152 amino asit uzunluğundaki protein yerine 1024 amino asit uzunluğunda kısa bir protein sentezliyor. Başka bir ifade ile gendeki mutasyon eksik protein sentezlenmesine, bu eksik protein de Gece körlüğüne sebep oluyor.

Gece körlüğünde tedavi: Columbia University Medical Center (CUMC) ile Lowa Üniversitesi’nin ortaklaşa yaptığı çalışmada RPGR Gene’nin hatalı protein sentezleyen kısmı CRISPR-Cas9 teknoloji kullanılarak düzeltildi ve Gece körlüğü tedavi edildi.

Gece körlüğü tedavisinde kullanılan CRISPR-Cas9 tekniği kısaca şu aşamalardan geçerek hastaya uygulandı.

1. Hastanın cildinden küçük bir doku alındı ve laboratuvarda özel kimyasallar içerisinde çoğaltıldı.
2. Alınan dokular daha sonra özelleşmiş fotoreseptör kök hücrelerine dönüştürüldü.
3. Elde edilen kök hücrelerin RPGR Genindeki mutasyonlu kısım CRISPR-Cas9 tekniği ile düzeltilerek RPGR Geni sağlıklı forma getirildi.
4. Düzenlenmiş kök hücreler göze transfer edilerek gözün tekrar görmesi sağlandı.(5)

6. Araştırma: Gen terapisi ile renk körlüğü tedavi edildi

Renk körlüğü, gözün retina tabakasında yer alan Koni hücrelerinin genellikle genetik sebeplerden dolayı renkleri algılayamaması sonucu ortaya çıkan ve tedavisi şimdilik mümkün olmayan bir hastalıktır.

İyon kanallarındaki arıza: Hastalığa çoğunlukla CNGA3 veya CNGB3 genlerindeki mutasyonlar yol açıyor ve bu mutasyonlar Koni hücrelerinde bulunan iyon kanallarında bir takım hasarlara yol açarak hücrlerinin renkleri algılayamamasına sebep oluyor.

Tübingen Üniversitesi ve Ludwig-Maximilians-Münih Üniversitesi’nin ortaklaşa yaptığı araştırmada renk körü farelerin iyon kanalları, genetiği değiştirilmiş virüslerin yardımı ile tekrar fonksiyonel hale getirilerek farelerin renkli görmesi sağlandı.

Farelerde başarılı olan bu metodun insanlarda başarılı olup olmayacağını söylemek erken olsa da bu çalışma renk körü hastalar için bir umut olabilir (7).

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

• Körlük ve kök hücre tedavisi
• Biyonik göz
• Retina körlüğüne çare olabilecek yeni bir kimyasal madde bulundu
• Diyabete bağlı görme bozukluğu tedavisinde umut
• Yapay kornea: Korneadan kaynaklanan körlüğe son.

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Topical Delivery of Anti-VEGF Drugs to the Ocular Posterior Segment Using Cell-Penetrating Peptides
2. Interleukin-18 and IL-18 binding protein
3. The Auxiliary Calcium Channel Subunit α2δ4 Is Required for Axonal Elaboration, Synaptic Transmission, and Wiring of Rod Photoreceptors
4. Genome editing abrogates angiogenesis in vivo
5. Precision Medicine: Genetic Repair of Retinitis Pigmentosa in Patient-Derived Stem Cell
6. Structural analysis of X-linked retinoschisis mutations reveals distinct classes which differentially effect retinoschisin function
7. Restoration of Cone Vision in the CNGA3−/− Mouse Model of Congenital Complete Lack of Cone Photoreceptor Function

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

B6 ve B12 vitaminleri akciğer kanseri riskini yükseltiyor

Gerek hastalıklardan korunmak gerekse sağlıklı kalabilmek için vücudumuzun vitaminlere ihtiyacı vardır. Vitaminler için kısaca „ Katalizör görevi gören organik maddelerdir“ denebilir. Bu nedenle vitaminlerin vücudumuzdaki önemi büyüktür. 13 değişik vitamin vardır ve her vitaminin vücuttaki görevi farklıdır.
Vitaminler sindirim fonksiyonlarından bağışıklık sistemini güçlendirmeye kadar çok geniş alanda görev alırlar. Her vitaminin değişik bir ismi olmasına rağmen basitce telaffuz edilebilmesi için genellikle harfler ile isimlendirilmişlerdir. Vitaminler yağda ve suda çözünen vitaminler olmak üzere iki gruba ayrılırlar.

Yağda çözünen vitaminler

• Vitamin A (retinol)
• D vitamini (kalsitriol)
• E Vitamini (tokoferol)
• Vitamin K (K1, K2, K3, K4 "pıhtılaşma vitaminleri")

Suda çözünen vitaminler

• Vitamin C (askorbik asit)
• Vitamin B1 (tiamin)
• Vitamini B2 (riboflavin)
• Vitamin B3 (nikotinik asit, niasin)
• Vitamin B5 (pantotenik asit)
• Vitamin B6 (piridoksin)
• Vitamin B7 (biyotin, vitamin H)
• Vitamin B9 (folik asit)
• Vitamin B12 (kobalamin)

Suda çözünen vitaminlerin vücutta depolanması düşük olduğu için fazlası vücut sıvıları ile dışarı atılır. Yağda çözünen vitaminlerin fazlası ise yağ dokularında depolanır. Bu yüzden yağda çözünen vitaminlerin fazlası bazen zararlı olabilir.
Her iki gruptaki vitaminler dengeli beslenmek kaydıyla doğal yollardan yeterli miktarda vücuda alınabilir. Vitaminlerin vücutta yeterince bulunmaması durumunda ise metabolik bozuklukların ortaya çıkması kaçınılmaz olur.

Aşırı vitamin tüketiminin zararlarına birkaç örnek

Yapılan birçok araştırma ihtiyaçtan fazla alınan vitaminlerin vücuda faydadan çok zarar verdiğini gösteriyor. Mesela kemik vitamini olarak bilinen ve kemikleri korumaya yönelik alınan D Vitaminin yüksek dozda alınması gıda alerjisini tetiklerken(1), yaşlı insanlarda düşme riskini artırarak kemik kırılmalarına sebep olabiliyor(2). Yüksek dozda alınan E Vitamininin kemiklere zarar verdiği(3), yüksek dozda alınan C Vitaminin ise böbrek taşına sebep olduğu bu konuda bilinen örneklerden sadece birkaç tanesi(4).

***

B6 ve B12 vitamini ile akciğer kanseri arasında bir ilişki bulundu

B6 ve B12 vitaminlerinin sinir sistemini güçlendirerek kişiye zihinsel zindelik verdiği ve bu yüzden de bu iki vitaminin zararsız olduğu sanılıyordu. Gerçekten de şu ana kadar yapılan araştırmalar B12 vitamini eksikliğinin konsantrasyonu zayıflattığı, hatta yaşlılık döneminde demans riskini artırdığını gösteriyor(5). Bu yüzden birçok yaşlıya koruma amacıyla B6 ve B12 bakımından zengin gıdalarla beslenmeleri ve yüksek dozda B6 ve B12 vitamin tabletleri almaları tavsiye ediliyor.

B6 ve B12 vitaminleri sanıldığı kadar zararsız mı?

Ohio State Üniversitesinden Theodore Brasky ve ekibinin 50 ila 76 yaşları arasında 77.000 katılımcı ile yapmış olduğu araştırma bu iki vitaminin bilinmeyen bir yan etkisinin varlığını ortaya çıkardı. Araştırmada katılımcılara son on yılda B6 ve B12 vitamini alıp almadıkları ve eğer alıyorlarsa hangi dozda aldıkları soruldu ve alınan dozaj ile akciğer kanseri vakalarının sayısı inceledi.

Sonuç


Erkekler iki ile dört kat daha yüksek risk taşıyor: Araştırmada uzun süre yüksek dozda B6 veya B12 vitamini almış erkeklerde almayanlara göre iki kat daha fazla akciğer kanseri vakaasının olduğu tespit edildi.

Sigara, riski yükseltiyor: Araştırmada katılımcılara yaş, yaşam biçimi, kalıtsal ve çevresel faktörler ile sigara alışkanlığı gibi kanserle direkt ilgisi olan faktörler de soruldu. Hem sigara içen hem de yüksek dozda B6 veya B12 vitamini kullanan katılımcıların 4 kat daha fazla akciğer kanserine yakalandıkları tespit edildi.
(Not: Kadınlarda B6 veya B12 vitamini tüketimi ile akciğer kanseri arasından anlamlı bir ilişkinin varlığı tespit edilemedi.)

Vitamin haplarının dozları genellikle çok yüksek

Kullanılan bir vitamin, bir ilaç veya bir hormonun kanda veya kan plazmasında veya kan serumundaki miktarı o preparatın konsantrasyonunu oluşturur. Bir ilacın vücutta başarılı bir şekilde kullanılabilmesi ancak o ilacın kanda belirli bir seviyeye ulaşması ile mümkündür. Eğer bir ilaçın veya vitaminin kandaki seviyesi çok düşükse o preparat vücutta etkili olamaz. Eğer ilaçın veya vitaminin kandaki miktarı çok yüksekse yan etkileri olabilir. Hatta bazı durumlarda zehirlenmelere bile sebebiyet verebilir.

B6 ve B12 vitamininde durum nedir?: Yetişkin erkeklerde önerilen günlük doz, B6 vitamini için için 1.5 mg, B12 vitamini için 3 mg civarındadır. Ancak piyasada satılan vitamin takviyeli gıda maddeleri ve vitamin tabletlerindeki B6 ve B12 miktarı tavsiye edilen günlük dozun çok çok üstünde olabiliyor. Hatta piyasada tablet başına 5 mg’a kadar varan B12,  250 mg'a kadar varan B6 vitamin tabletleri bulmak mümkün.

Yapılan araştırmalar günlük B6 ve B12 ihtiyacımızı yüksek dozda tabletlere gerek kalmadan et, nohut ve tahıllardan rahatlıklar karşılanabileceğini gösteriyor. Uzmanlar yaşlılarda durumun biraz farklı olduğunu bu yüzden yaşlıların yüksek dozda B6 ve B12 vitamini alımının ancak doktor kontrolünde yapılması gerektiğini belirtiyorlar.

Araştırmalar devam ediyor

Yüksek dozda B6 ve B12 vitamini ile Akciğer kanseri arasında nasıl bir biyolojik bağlantının olduğu henüz bilinmiyor ama ilişkiyi daha ayrıntılı araştırmak için şimdiden iki yeni çalışmaya başlandı bile. Ayrıca bu olumsuz etkinin neden kadınlarda görülmediği de araştırılan konular arasında yer almakta.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak:

Long-Term, Supplemental, One-Carbon Metabolism–Related Vitamin B Use in Relation to Lung Cancer Risk in the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Cohort

Diğer kaynaklar

1. Maternal and newborn vitamin D status and its impact on food allergy development in the German LINA cohort study Link
2. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline Link
3. Vitamin E decreases bone mass by stimulating osteoclast fusion Link
4. Ascorbic Acid Supplements and Kidney Stone Incidence Among Men: A Prospective Study Link
5. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures: a cross-sectional examination Link

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Obezite Alzheimer Riskini Yükseltiyor !

Obezite Nedir?
Obezite, vücutta yağ dokusunun aşırı artmasıyla ortaya çıkan komplike metabolik bir rahatsızlıktır. Fazla kalorili gıdalarla beslenmek, hareketsiz bir yaşam tarzı, genetik yatkınlık hastalığın temel sebepleri arasındadır. Dünya Sağlık Örgütünün belirlemiş olduğu sınıflamaya göre Vücut kitle indeksinin (VKİ) 25 kg/m2 ila 30 kg/m2 olduğu durumlarda kişiye obez teşhisi konmaktadır.(1)

Uzun zamandan beri obezitenin kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve kanser oluşumuna sebep olduğu ve hatta genetik yapıyı bile değiştirdiği biliniyordu. Son yapılan araştırmalar ışığında obezitenin beyin yapısına da zarar verdiği  artık biliniyor. Örneğin 2016 yılında yapılan ve Neurobiology of Aging dergisinde yayınlanan bir makalede, obezitenin beyinde Beyaz Madde miktarını düşürdüğünü belirtiliyor (2) (3) (4). (Beyaz Madde: Merkezi sinir sisteminde sinir sisteminde nöron ve miyelinli aksonların oluşturduğu topluluklara verilen addır. Beyinde iç kısımlarda, omurilikte ise dış kısımda yer alır.)

Obezite ile Alzheimer arasından bir bağ olabilir

Uzun zamandır Alzheimer’in yaşlılıkla ilgili olduğu düşünülüyordu, son zamanlarda yapılan araştırmalar obezite ile Alzheimer arasında da bir ilişki olabileceğinin işaretlerini veriyor. Aşağıda bu konuda yapılmış ve Human Brain Mapping dergisinin 11 Nisan 2017 tarihli sayısında yayınlanmış makalenin özeti bulunmaktadır.
Araştırma hakkında bilgi vermeden önce araştırmaya konu olan ve beyindeki çeşitli bölgeleri birbirine bağlayan nöronal ağdan kısaca bahsetmek gerekiyor.
Nasıl ki kara yolları, demir yolları, hava yolları çeşitli şehirleri birbirine bağlıyorsa, beyinde de benzer bir sistem bulunmaktadır ve bu nöronal ağlar beynin çeşitli bölgeleri arasında enformasyon akışını sağlar. Bu ağın herhangi bir nedenle zarar görmesi durumunda ise alzheimer, şizofreni, parkinson, multipler sklerose ve felç gibi önemli nörolojik hastalıklar ortaya çıkmaktadır (5) (6) (7) (8).

Beyin erken yaşlanmasına neden olan süreç nedir ?

Max Planck Enstitüsü'nden Veronica Witte bu sorunun cevabını bulmak amacıyla farklı vücut kitle indeksine sahip (VKİ), yaşları 60-80 arası değişen 700 sağlıklı bireyin beyin fonksiyonlarını karşılaştırmalı olarak inceledi ve ilginç sonuçlar elde etti.

Bozulmuş nöronal ağ / sinir ağları

Elde edilen sonuçlar vücut kitle indeksi arttıkça yani şişmanlık arttıkça beyinin belirli bölgelerinde yer alan nöral ağların azaldığını ve buna bağlı olarak da iletişimin zayıfladığını gösteriyor. Başka bir ifadeyle yüksek yağlanma beyinin daha hızlı bir yaşlanma sürecine girmesine sebep oluyor. İlginç olan başka bir konu da Manyetik Rezonans Görüntüleme (fMRI) çekimlerinde tespit edildi. Çekimlerde nöral ağlardaki bu iletişim kopukluğunun beynin pasif moda geçmesiyle (Default Mode Network) ortaya çıktığını gösteriyordu.

Konunun daha iyi anlaşılması için "Default Mode Network" den bahsetmek gerekiyor : Default Mode Network, insanın kendisiyle baş başa kaldığı yani beynin dışarı ile aktivitesini kestiği, kendi iç dünyasında düşüncelere daldığı, beynin adeta “rölantide” çalıştığı andır. Beyin bu modda sakladığı anıları, geçmiş tecrübeleri çağırarak çeşitli düşüncelere dalar ve çeşitli fikirler geliştirir. Default Mode Network aynı zamanda kişinin en yaratıcı düşünceleri ürettiği ve sorunları en üst düzeyde çözdüğü modun adıdır. Tuvalette, banyoda, yatakta uzanırken, jogging yaparken veya bisiklet sürerken akla gelen parlak düşünceler hep bu Default Mode Network’ta gerçekleşir.

Sonuç

Şişmanlar Alzheimer riski taşıyor olabilir !
Şimdiye kadar kısmen kabul gören ama kısmen de pek benimsenmeyen zayıf bir hipoteze göre şişmanlığın alzheimer karşı koruyucu bir etkisinin olduğu düşünülüyordu. Yapılan bazı istatiksel çalışmalar da bu görüşü destekler nitelikteydi (9). Yapılan bu araştırma ile birlikte bu görüşün geçerliliği iyice tartışılır hale geldi.

Her ne kadar bu araştırma obezitenin de alzheimer için önemli bir risk faktörü olabileceğini göstersede deneklerin ileride kesin olarak alzheimer olup olmayacağı henüz şimdilik bilinmiyor. Ama şimdiye kadarki araştırmalardan elde edilen sonuçlar bize „Default Mode Network“ modunda az sayıda nöronal ağın aktif olmasının Alzheimer’in ön belirtisi olduğunu gösteriyor. Kesin bir kanıya varabilmek için katılımcıların ileriki yaşamlarındakı sağlık durumlarının tekrar incelenmesi gerekiyor.

Geriye dönüş mümkün mü? 

Obezite nedeni ile beyinde nöronal bağlantıların azalması, yani potansiyel alzheimer riski, yaşam stili radikal bir şekilde değiştirilerek geriye döndürmek veya en azından durdurmak mümkün mü? Bu soruya evet veya hayır demek şimdilik mümkün değil. Konunun açıklığa kavuşabilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç var.

---

Konu ile ilgili hazırlanmış diğer makaleler

• Alzheimer’a karşı alınacak yedi basit önlem
• Köpek balığı, Alzheimer ve Parkinson tedavisinde bir umut olabilir
• Protein diyeti Alzheimer’ı yavaşlatıyor
• Alzheimer tedavisinde yeni bir umut, “Statin”
• Parkinson tedavisinde kullanılan bir ilaç, Multipl Skleroz tedavisinde de başarılı sonuçlar verdi
• Açlık hissini bastıran kimyasal bir madde geliştirildi
• Şişmanlığa karşı yeni bir umut: Enzimatik Tedavi
• Zayıflamaya yardımcı olan doğal bir madde keşfedildi.
• Şişmanlığa sebep olan bir gen bulundu.

---

Kaynak

Higher body mass index is associated with reduced posterior default mode connectivity in older adults
Diğer kaynaklar

1. Obesity and overweight
2. Schwergewichtiger Risikofaktor für Krebs
3. Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcomes of adiposity
4. Obesity associated with increased brain age from midlife
5. Modern network science of neurological disorder.
6. A common brain network links development, aging, and vulnerability to disease.
7. Increased Resting-State Gamma-Band Connectivity in First-Episode Schizophrenia Schizophr Bull. 
8. Cortico-Cerebellar Structural Connectivity Is Related to Residual Motor Output in Chronic Stroke.
9. BMI and risk of dementia in two million people over two decades: a retrospective cohort study

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.