Depresyon ve Genler

Depresyon, yaşam kalitesini büyük ölçüde düşüren, günlük yaşamı olumsuz etkileyen, ağır vakalarda intihara kadar varan dramatik sonuçlara neden olan, oldukçla yaygın görülen ciddi bir sağlık sorunudur. İstatistikler her 100 kişiden 16 ila 20'sinin hayatının bir döneminde depresyon yaşadığını gösteriyor.

Belirtileri: Üzüntü, ilgisizlik, suçluluk, özgüven kaybı, uykusuzluk, iştahsızlık, yorgunluk ve konsantrasyon eksikliği, hayattan zevk almama, sürekli iç huzursuzluk, değersizlik duygusu gibi özellikler depresyonun en belirgin temel belirtilerdir.
Bunun dışında organik ve fiziksel sorunlar da depresyonun karekteristik özelliklerindendir. Örnegin sıklıkla hazımsızlık kabızlık, fiziksel yorgunluk, güçsüzlük, boğazda yumru hissi, göğüs ve / veya mide kramplar, cinsel işlev bozukluğu (ereksiyon sorunu, vajinal kuruluk), kilo kaybı (bazı durumlarda çok fazla artış), kas gerginliği (genellikle boynu ve omuzlarında), kronik ağrı (genellikle baş ağrısı veya sırt ağrısı), görme sorunları (titrek, bulanık görüş alanı), Kardiyovasküler güçsüzlük, nefes darlığı, baş dönmesi gibi organik ve fiziksel belirtiler de sıklıkla görülür.
Hastalık çok uzun yıllar sürebileceği gibi zaman içerisinde gidip gelmeler şeklinde de kendini gösterebiliyor.

Sınıflandırma

20. yüzyılın başlarından beri psikiyatride kullanılan depresyon teriminin tanımı zaman içerisinde birkaç kez değişti. Önceleri şüphelenilen nedene bağlı olarak sınıflandırılırken daha sonraları depresif epizodun şiddeti ve seyrine bağlı olarak hafif, orta veya şiddetli depresyon gibi sınıflandırmalar yapıldı.
Birkaç yıl önce ise sınıflandırma, ortaya çıkış nedenine göre Endojen ve Eksojen deprosyon olmak üzere ikiye ayrıldı.
Endojen depresyon: Hastalığın ortaya çıkmasında çevresel nedenlerin rol almadığı, aksine kişinin genetik yapısıda meydana gelen bir veya birden fazla hatadan kaynaklanan ve bunun sonucunda beyin metabolizmasının bozulması ile ortaya çıkan hastalıklar için kullanılan bir terimdir. Başka bir ifade ile Endojen depresyon terimi direkt genlerin sebep olduğu depresyon hastalıklarını kapsar.
Endojen depresyonu belirtileri nelerdir ?:  Aşağıdaki özellikler endojen depresyon için karakteristiktir. 

• Uyku bozuklukğu (özellikle göğüste baskı hissi ve sabhları erken kalkma),
• Sabahları yorgun, akşam üzeri biraz daha iyi
• Hipokondriyal sanrılar, Örneğin, ölümcül hastalığı olduğunu sanma, kendini suçlama, hatta kendine zarar verici davranışlarda bulunma (intihar riski var)
• Sıklıkla kilo kaybı
• Zihinsel ve fiziksel zayıflama veya heyecan halleri
• Güçsüzlük
• İlgi eksikliği,
• Cinsel isteksizlik

Eksojen depresyon: Endojen depresyonun aksine dış faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan depresyon vakaları için kullanılır. Sevilen birinin ölümü, hayal kırıklığı, stres, işsizlik, mevsimsel değişiklikler savaş ve terör gibi travmatik etkenler sonucu ortaya çıkan depresyon vakaları eksojen depresyona örnek teşkil eder. Genellikle relatif veya durumsal depresyon olarak da adlandırılır.
Her ne kadar eksojen depresyon için çevresel faktörler rol oynasa da bu depresyon türünde de kişinin genetik yatkınlığı etkilidir. Endojen depresyon dan farklı olarak genlerin fazla çalışmasını veya baskılanmasını dış faktörler belirler. Bu yüzden eksojen depresyon vakaları için „Epigenetik“ veya „Epigenetik kaynaklı“ depresyon terimini kullanmak yanlış olmaz.

Depresyon ve beyin biyokimyası

Öncelikle belirtelim, depresyon beyin metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkan beyin kaynaklı bir hastalıktır. Sağlıklı ve depresyonsuz bir hayat sürebilmek için beyinde görev alan Nörotransmitterler (Haberci maddeler) ve Hormonlar belirli bir denge içerisinde bulunması gerekir.

Denge nasıl bozuluyor ? : Nörotransmitterler ve Hormonları dengeli kalabilmesi ancak bunları sentezleyen genlerin normal çalışması ile mümkün. Eğer ilgili genlerde bir mutasyon veya genin değişik bir formu(Allel) varsa, Nörotransmitterler veya Hormonların yapısı ve miktarında değişiklikler meydana gelir ve beyin biyokimyasının dengesi bozulur. Örneğin Serotonin, Dopamin, Norepinefrin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure, Epinefrin ve Kortizol mutasyon nedeni ile yapısı ve miktarı değişen Nörotransmitter den bazılarıdır. Depresyonun şiddeti, bu biyokimyasal yapının bozulması ile doğru orantılı olarak artar ya da azalır.

Bu maddeler ne yapıyor ?: Beyin biyokimyası oldukça karmaşık reaksiyonlar zincirinden oluşuyor ve bu zincirde hala anlaşılmayan birçok basamak bulunmaktadır. Ama yine de bu maddelerin ne yaptığını çok basit bir şekilde anlatmaya çalışalım.
Bu maddeler, iki sinir hücresi arasında "Sinaps" olarak adlandırılan temas noktalarında görev alırlar. Sinapslar, iki sinir arasındaki küçük boşluklardır. Bir sinir hücresinden gelen elektriksel impulslar bu sinapslara geldiğinde boşluk nedeni ile bir sonraki sinire geçemezler, geçebilmeleri için Nörotransmitterler ihtiyaç vardır. Yukarıda adı geçen Nörotransmitterler bu impulsları bir sonraki sinire ileterek bilginin beyne ulaşmasını sağlarlar. Eğer Nörotransmitterlerin sayısı ve yapısı bozulmuşsa beyne sağlıklı bilgi akışı da bozulur ve depresyon kaçınılmaz olur.

Genetik yapının depresyona etkisi

Genetik yapının depresyona etkisi uzun süreden beri araştırılıyor. Bu konuda gerek aile bireyleri arasında, gerekse tek ve çift yumurta ikizleri ile yapılmış birçok araştırma var. Bu araştırmalardan ortaya çıkan ortak sonuç, eğer aile bireylerinden birinde depresyon varsa diğer aile bireyleri de risk altındandır.

Aşağıda bu konuda yapılmış birçok çalışmadan üç örnek bulunuyor.

1. Araştırma: Aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması, diğer aile bireylerinin de teorik olarak depresyona duyarlı olabileceği anlamına geliyor. Bu konuda yapılan araştırmalar aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer aile bireylerinin yaklaşık 1,5 ile 3 kat daha fazla risk taşıdığını gösteriyor (normal insanlara göre) (1).
2. Araştırma: İkizler ile yapılan araştırmalar depresyonun kalıtsal olduğuna dair ipuçları veriyor. Bu konuda yapılan araştırmalar çift yumurta ikizlerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer kardeşin depresyona yakalanma riskinin % 67, tek yumurta ikizlerinde ise bu riskin % 76 olduğunu gösteriyor(2)
3. Araştırma: 143 ikiz ile yapılan başka bir çalışma ise majör depresyonun kalıtsallığının yaklaşık % 42 olduğu gösteriyor. (3).

Açıklama: Genetik araştırmalarda ikizler ile yapılan çalışmaların ayrı bir önemi vardır. Çünkü ikiz kardeşlerin özellikle de tek yumurta ikizlerinin Genomları neredeyse aynıdır. Bu yüzden ikizlerin birinde görülen bir hastalık, bir semptom veya herhangi bir özelliğin diğer kardeşte de görülmesi, büyük bir ihtimalle genetik olduğuna işarettir.
Not: Bazı mutasyonlar vardır genin kodladığı proteinin yapısını hiç değiştirmez bu yüzden her genetik hata veya mutasyon mutlaka depresyona sebep olur diye bir şey söz konusu değildir.

Kadınlar depresyona daha yatkın !!!

Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) raporu, depresyonun 2020 yılına kadar en sık görülen ikinci hastalık olacağını öngörülüyor. Ayrıca raporda depresyonlu kadın sayısının depresyonlu erkek sayısına göre iki kat daha fazla olduğu belirtiliyor.
Raporda her ne kadar kadınların erkeklere göre iki kat daha fazla depresyondan etkilendiği söylensede bazı uzmanlar erkeklerle kadınlar arasında böyle büyük bir farkın olacağına pek katılmıyorlar. Bu konuda değişik hipotezler var. Bir hipoteze göre, kadınlarda depresyonun daha fazla görülmesinin nedeni hormonal dalgalanmalardan kaynaklanıyor. Bu nedenle kadınlar menstruasyon öncesi ve doğum öncesi depresyona daha yatkınlar.
Bir başka hipoteze göre ise „Erkek egemen toplumda“ kadınların baskı altında olması, sosyo ekonomik statülerinin daha düşük olması, ekonomik özgürlüklerinin zayıf olması gibi konular kadınlar için bir risk faktörü oluşturuyor.
İkinci teorideki „Erkek egemen toplumunu“ çevresel faktör, daha doğrusu epigenetik faktör olarak kabul edersek kadınlarda depresyonun erkeklere göre neden daha fazla görüldüğü kanımca daha iyi anlaşılır.

Kadınlarda depresyonun daha fazla görüldüğüne dair istatiksel iki çalışma

1. Çalışma: 1999 yılında Amerika'da 2.600 erkek ve kadın ikizler ile yapılan bir araştırma, kadınlarda genetik nedenlerden kaynaklanan depresyonun erkeklere göre % 36-44 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca araştırma, kadınlarda majör depresyonun başlamasında genetik ve çevresel faktörlerin eşit oranda etkili olduğunu gösteriyor (4).
2. Çalışma: 2006 yılında İsveç'te 42.000 ikiz ile yapılan bir başka araştırmada 15.000 ikizde depresyon olduğu belirlendi ve ardından depresyonlu ikizlerin incelenmesinde genetik kaynaklı depresyonun kadınlarda yaklaşık % 42, erkeklerde yaklaşık % 29 olduğu tespit edildi(5).

Depresyonla ilgisi olan genler

CRH Geni: Stres, vücudumuzda zincirleme birçok olumsuz reaksiyonun başlamasına sebep olur. Stresle birlikte orta beyinin (hipotalamus) belirli bir bölgesinde Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) serbest bırakılır ve salgılanan bu hormon hipofize giderek orada Adrenokortikotropin
(ACTH) adında başka bir hormonun salgılanmasını sağlar. ACTH de böbrek üstü bezlerinden stres hormonu Kortizol salınımına neden olur. Bu reaksiyonlar zincirine Stres hormonu ekseni denir (Hipotalamus-hipofiz-adrenal achse/ HPA-Axis).
Bu reaksiyonlar zinciri bazı özel durumlarda dışarıdan gelebilecek bir tehlikenin üstesinden gelmek için vücudun vermiş olduğu doğal bir tepkidir. Bu tepkimenin sonucu olarak kandaki kortizol artışı, kalp atışının hızlanması ve kasların gerilmesine neden olur. Vücudun vermiş olduğu bu tepki sadece bulaşıcı hastalıklar veya kronik stres gibi bazı istisnai durumlarda ortaya çıkar ve özel durumlar sonlandığında kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgısı normale dönerek kandaki kortizol miktarı azalır.

Kortizol seviyesinde artış: Aşağıda linki verilen araştırmada depresyon hastalarının bir çoğunun gerek kanında, gerek beyninde, gerekse omurilik sıvısında stres hormonu kortizolün yüksek olduğu tespit edildi. (Bu durum yukarıda belirtildiği gibi Stres hormonu ekseni aktivitesi’nin(HPA-Axis) yüksekliğinden kaynaklanıyor.)
Verileri çok kısaca özetleyecek olursak Kortikotropin salgılatıcı hormonun(CRF) artması depresyonu başlatan zincirleme reaksiyonların başlamasına sebep oluyor.
Tedavide için umut: Tabii bu hormonu tek başına düşünmek yanlış olur. Bu hormonu yakalayan ve hücreye girmesine aracılık eden özel CRH reseptörlerini de unutmamak gerek. Bu reseptörleri bloke edici ilaçların geliştirilmesi depresyon tedavisine cevap verebilir.

Serotonin Transporter-(5-HTT)-Geni: 

17. kromozomda bulunan bu gen yine kendi adında bir protein üretyor. Bu proteinin görevi adından da anlaşıldığı gibi mutluluk hormonu Serotonini hücre zarından alarak hücre içine taşımaktır. (Serotonin hormonu insana mutluluk, canlılık ve zindelik hissi veren bir nörotransmitterdir. Eksikliğinde depresiflik, yorgunluk, ruh halide bozulmalar görülür.)

5-HTT Geninin bir uzun, bir de kısa olmak üzere iki farklı formu/Alleli bulunur. 5-HTT Geni ile ilgili yapılan birçok araştırma genin uzun formuna sahip olan kişilerin daha mutlu, daha pozitif, depresyona daha az yakalandığını gösteriyor. Genin kısa formuna sahip olanlar daha mutsuz ve depresyona daha fazla açıklar(6).

5-HT(1A) Geni (İntihar riskini yükseltiyor)

5-HT(1A) geni, Serotonin-Reseptör-Familyasına ait bir başka gendir ve beyinde görev yapar. Bu genin görevi serotonin hormonunu yakalayarak hücre içerisine girmesini sağlamaktır. Yapılan araştırmalar reseptörün sayısının az olmasının depresyon ve intihar riskini yükselttiği gösteriyor. Reseptör sayısının az olması hücre içine daha az serotonin girmesine neden olur. Beyinde az miktarda serotonin bulunması ise birçok reaksiyonun yerine getirilmesinde problemlere neden olur.

Laboratuvarda fareler ile yapılan araştırmalarda, 5-HT(1A) reseptörleri iptal edilen farelerin korkak ve depresyon semptomları gösterdiği gösteriyor. Hatta bu farelerin tedavi amacı ile verilen antidepresanlara cevap vermediği de belirlendi. Bu genin, 5-HT(2C) adındaki biraz daha uzun başka bir formuna(allel) sahip olan fareler antidepresan tedavisine cevap verdi(7).
İnsanlarla yapılan başka bir araştırma ise intihar riski konusunda 5-HT(1A) ve 5-HT(2C) reseptörleri arasında fark olmadığını her ikisinde de riskin aynı olduğunu gösteriyor (8).
TPH2-Geni (İntihar riskini yükseltiyor)
Kore Üniversitesi Ansan Hastanesinde Majör depresif bozukluk (MDB) teşhisi ile yatan ve intihar teşebbüsünde bulunan hastalar ile aynı hastalıktan yatan ama intihar teşebbüsünde bulunmamış diğer hastalarla yapılan karşılaştırmalı genetik analizleri sonuçları intihar teşebbüsünde bulunan hastaların TPH2 geninde anlamlı farklılıklar olduğunu gösteriyor. Bu farklılıkların intihara eğilimini arttırdığı düşünülüyor(9). Ayrıca araştırma TPH2 geninde meydana gelen bu değişiklikler sadece intihar ve şiddetli depresyonu(MDD) tetiklemek ile kalmadığı aynı zamanda antidepresanları da etkisiz kıldığını gösteriyor (10).

Bunun dışında intihara yatkınlık konusunda şüphelenilen HTR2A ve HTR1A genlerinin her iki grupta bir bir fark tespit edilmedi (9).

GSK3 Beta-Geni

GSK3 Beta(The glycogen synthase kinase 3B) geni ile yapılan çalışmalar GSK3 Beta geninindeki bazı mutasyonların beyin sağ hipokampus ve temporal gyrus’de Gri madde miktarını değiştirerek beyin yapısını değiştirdiğini gösteriyor. Beynin bu bölgesinde meydana gelen değişiklikler ise ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun(MDD) ortaya çıkmasına sebep oluyor(11).

GSK3 Beta geninde meydana gelen mutasyonların ortaya çıkardığı bir başka problem Bipolar bozukluk tedavisini kullanılan Lityum kullanımını sekteye uğratması (12).

S100B-Geni

S100B geninde meydana gelen farklı mutasyonlar, farklı depresif atakların ortaya çıkmasına sebep oluyor (13).

Pcnt-Geni

PCNT geninin deki farklı varyanslarının, Japon popülasyonunda ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun(MDD) ortaya çıkmasına sebep oludugu belirlendi (14).

NCAN Geni (neurocan) Bipolar bozukluk

NCAN (Neurocan), beyin hücrelerinin büyümesi ve birbirine bağlanmasında rol oynayan bir gen. Birçok ülkede onbinlerce bipolar bozukluk hastası ile sağlıklı insanın NCAN geni karşılaştırıldı. Sonuç olarak Bipolar bozukluk hastalarında 48 tek harflik noktasal değişikliklerin(SNP) olduğunu bulundu. (15)

 Sonuç

1. Genlerimizde bulunan bazı değişklik(Allel) veya mutasyonlar hatalı protein veya hormon kodlayarak beyin biyokimyasının bozulmasına sebep olurlar. Beyin kimyasının bozulması da depresyonu tetikler. (Bu direkt genetik kaynaklı)
2. Bazen genlerledeki değişiklikler tek başına depresyonun ortaya çıkmasına yeterli sebep olmayabilir ama çevresel faktörler(mesela stres, veya bir trauma gibi) genleri etkileyerek depresyonu tetikleyebilir. (Bu da Epigenetik kaynaklı)
3. Depresyon bazen tek bir genden kaynaklanabileceği gibi bazen de birçok genden de kaynaklanabilir. Bu yüzden her depresyon vakasını anlamak ve uygun bir tedavi metodu bulmak kimi zaman çok uzun zaman alabilir hatta kimi zaman imkansız bile olabilir.
4. Genetik mutasyonların kişiden kişiye farklı olması bazen bir hastaya iyi gelen bir ilâcın diğerine etki etmemesine sebep oluyor. Gen teknolojisindeki gelişmeler birçok konuda olduğu gibi depresyon konusunda da umutlarımızı güçlendiriyor. Bu gelişmeler ışığında kişinin genetik yapısına uygun ve sadece hastaya özel ilaçların üretilmesi uzak değil.

Tavsiye

Spor yapmak, depresyonla mücadelede basit ama etkili bir yöntem

Spor, beyinde serotonin seviyesini yükseltir ve noradrenerjik iletimi yani sinirler arası iletişimi artırır.
Spor, vücutta tıpkı antidepresan gibi bir etki yapar ve hiç yan etkisini yoktur.

Buna ek olarak spor, limbik sistemde yeni sinir hücrelerinin büyümesi ve sinirler arası yeni bağlantıların kurulmasını teşvik eder.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

 Kaynak

1. Genetic Causes of Depression
2. Genetic Causes of Depression
3. Unipolar depressive disorders have a common genotype
4. Major depressive disorder in a community-based twin sample: are there different genetic and environmental contributions for men and women?
5. A Swedish National Twin Study of Lifetime Major Depression
6. Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene
7. 5-HT1A Receptor Function in Major Depressive Disorder
8. Elevated 5-HT 2A receptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A.
9. TPH2 -703G/T SNP may have important effect on susceptibility to suicidal behavior in major depression.
10. Tryptophan hydroxylase 2 gene is associated with major depression and antidepressant treatment response
11. Association of GSK3beta polymorphisms with brain structural changes in major depressive disorder.
12. Glycogen synthase kinase 3 beta gene structural variants as possible risk factors of bipolar depression
13. Association study of astrocyte-derived protein S100B gene polymorphisms with major depressive disorder in Chinese people.
14. Positive association of the pericentrin (PCNT) gene with major depressive disorder in the Japanese population
15. Genome-wide Association Study Identifies Genetic Variation in Neurocan as a Susceptibility Factor for Bipolar Disorder

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.