Karaciğer yetmezliği genetik bir müdahale ile iyileştirilebilir.

Karaciğer yetmezliği nedir, belirtileri ve sebepleri nelerdir ?

Karaciğer yetmezliği kısaca, karaciğerin sentetik ve metabolik faaliyetini yerine getirememesi olarak tarif edilebilir. Fizyolojik, çevre, kalıtsal sebeplerden kaynaklanabilir.

Karaciğer, kendini yenilenme kabiliyeti(rejenerasyon) oldukça yüksek bir organdır. Sağlıklı bir karaciğer herhangi bir yaralanma durumunda kütlesinin üçte ikisini kaybetse bile karaciğere özel Hepatosit hücre sayısını artırarak kısa sürede eski haline geri döner.

Akut ve kronik karaciğer yetmezliği olamak üzere iki sınıfa ayrılır

• Akut karaciğer yetmezliği: Dünyada her yıl bir milyondan fazla insanın ölümüne neden olan akut karaciğer yetmezliği önemli bir sağlık sorunudur. Sarılıkla birlikte aniden başlar ve gelişir. Karaciğer hücrelerinin ölümü ile başlayan bu süreçte karaciğer görevini yapamaz ve buna bağlı olarak vücuttan zararlı ve toksik maddeler atılamaz. Hastalık birkaç hafta veya birkaç ay gibi kısa bir sürede çok ciddi boyutlara ulaşarak hastanın karaciğer komasına girmesine ve bilincinin kapanmasına neden olur. Birçok akut karaciğer yetmezliği vakasında hastanın bir an önce karaciğer nakli yapılması gerekir.

• Kronik karaciğer yetmezliği: Hastalık çok uzun süre kendini belli etmeden ilerler. Hastaların yorgunluk halsizlik, zaman zaman sarılık ve karında su toplama gibi şikayetleri olur. Hastalığın akut forma dönüşmesi uzun yıllar sürer. Aşırı alkol tüketimi, hepatit B veya C enfeksiyonu kalıtsal ve metabolik nedenler (örneğin vücuda aşırı demir veya bakır yükleme) kronik karaciğer yetmezliğinin başlıca sebepler arasındadır.

Hastlığın belirtileri

• Sindirim sistemindeki belirtiler

1. Karın ağrısı ve şişlik
2. Iştah ve kilo kaybı kaybı
3. Bulantı ve kusma
4. Yorgunluk
5. Susamak
6. Yemek borusunun alt kısmının duvarlarında genişlemiş damarlar

• Ciltdeki belirtiler 

1. Deride ve gözde sarı renk (sarılık)
2. Deride küçük, kırmızı örümcek benzeri damarlar
3. Çok koyu veya açık cilt
4. Ayak ve elde kaşıntı

• Beyin ve sinir sistemindeki belirtileri

1. Düşünme, hafıza ve ruh hali ile ilgili sorunlar
2. Baş dönmesi ve bayılma
3. Bacak ve ayaklarda uyuşma

 Karaciğer yetmezliğinin başlıca önemli sebepler şunlardır 

1. Hepatit B, C ve D virüs enfeksiyonları
2. Alkol bağımlılığı.
3. Kötü beslenme.
4. Ağır yaralanma vakalarında karaciğerin „anatomik-fizyolojik“ ünitelerinin zarar görmesi.
5. Alınan ilaçların yan etkisi. (Örneğin : Parasetamol)
6. İntihar niyetiyle veya kazayla ile zehirlenmeler.
7. Kalıtsal nedenler.
8. Bazı antibiyotikler(Macrolide antibiotics : Oldukça yeni bir sınıflandırma. Makrosiklik lakton halkası içeren, bakteri ribozomunun 50s alt birimin bağlanarak bakteriyostatik etki gösteren antibiyotiktir.)

Akut veya kronik karaciğer yetmezliği hastalarına yeni bir umut

Tübingen üniversitesinin yapmış olduğu  bir araştırma, karaciğer yetmezliği bulunan hastalara umut olacak gibi görünüyor.

Metot

Farede 11. kromozomda bulunan MKK4 Geni*, genetik laboratuvarlarında sıkca kullanılan knockout metotu ile bloke edilerek genin çalışıması engellendi. Genin çalışmasının engellenmesiyle birlikte genin kodlamış olduğu protein de artık sentezlenemez hale geldi. Sonuç olarak MKK4 Geni ve bu genin ürettiği MKK4 Proteini bloke edilince hasta farelerin çok kısa sürede yeniden eski sağlığına kavuştuğu görüldü.(Kontrol grubundaki farelerin durumunda ise bir düzelme görülmüyor.)

Uygulanan teknik hakkında kısa detay:

Araştırmaya başlamadan önce hangi genin bloke edileceği bilinmiyordu. Önce belirli kriterler göz önünde bulundurularak yüzlerce aday gen tespit edildi. Daha sonra yüzlerce hasta fareden alınan karaciğerlere tüp içerisinde yüzlerce değişik shRNA** tarafından tarama yaptırıldı.

Sonuç olarak shRNA tüm genlerin çalışmasını durdurdu ama bunlardan sadece MKK4 Geninin bulunduğu tüpte Hepatosit hücrelerinin çoğaldığı, yani karaciğerin yenilendiği tesbit edildi. Daha sonra aynı gen karaciğer yetmezliği bulunan canlı farede bloke edildi ve farenin kısa sürede sağlığına kavuştu görüldü.

Özet

Aynı gen insanda 17. kromozomda bulunmaktadır. Uzmanlar aynı metotun insanlara da uygulanabileceği konusunda hem fikirler.

Uzmanlar, bu metot sayesinde hastanın karaciğerinin organ naklinin yapılacağı zamana kadar kararlı bir halde tutulabileceğini, hatta hiç organ nakline bile ihtiyaç kalmayabileceğini belirtiyorlar. Bu genetik bilgiler ışığında birkaç yıl içerisinde MKK4 proteinini bloke edecek yeni ilaçların geliştirilerek piyasaya çıkabileceği tahmin ediliyor.

• MKK4* : mitogen-activated protein kinase kinase 4
• shRNA lar (Small hairpin RNA)**, her biri özel dizilime sahip olan ve ancak kendi dizilimine uyan gene  yapışarak o genin çalışmasını egelleyen özel RNA dır.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++

Dipl. Biologe Mehmet Saltuerk

Institute for Genetics

University of Cologne

++++++++++++++++++++++++++

Kaynak :

A Direct In Vivo RNAi Screen Identifies MKK4 as a Key Regulator of Liver Regeneration

Cell, Volume 153, Issue 2, 389-401, 11 April 2013 10.1016/j.cell.2013.03.026

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.